Pfizer представляет первоначальные клинические данные исследования генной терапии фазы 1b при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД)

НЬЮ-ЙОРК– (BUSINESS WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) представит первые клинические данные фазы 1b о PF-06939926, исследовательской генной терапии для потенциального лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) на 25-м ежегодном родительском проекте «Мышечная дистрофия» ( PPMD) Connect Conference в Орландо, штат Флорида. Это предварительные данные, полученные от небольшого числа участников продолжающегося исследования.

Основной конечной точкой продолжающегося исследования фазы 1b является оценка безопасности и переносимости этой исследуемой генной терапии. Вторичные конечные точки клинического исследования включают измерение экспрессии распределения мини-дистрофина в мышечных волокнах с помощью иммунофлуоресценции и концентрации с помощью жидкостной хроматографии, масс-спектрометрии (ЖХМС). Pfizer стремится охватить приблизительно 12 мальчиков с МДД, которые находятся на амбулаторном уровне и в возрасте от 5 до 12 лет. На сегодняшний день 6 участников исследования в возрасте от 6 до 12 лет получили однократную внутривенную дозу PF-06939926 в любом из 1E14 векторных геномов / килограмм (vg / kg) или 3E14 vg / kg, как определено количественно с помощью количественного анализа титра лекарственного продукта с помощью полимеразной цепной реакции (КПЦР) с инвертированным концевым повторением.

«Генная терапия при нарушениях одного гена находится на начальной стадии своего развития, и начальные данные, которые мы видели в нашем исследовании по мышечной дистрофии Дюшенна, могут служить примером способности этого метода изменить жизнь пациентов», - сказал Сенг Ченг. Старший вице-президент и главный научный сотрудник отдела исследований редких заболеваний Pfizer. «Мы с нетерпением ждем возможности использовать эти исходные данные и развивать эту терапевтическую модель».

Предварительные результаты по безопасности

Предварительные результаты по безопасности показывают, что наиболее распространенными побочными эффектами, предположительно связанными с PF-06939926, являются тошнота, рвота, снижение аппетита, усталость и / или лихорадка, о которых сообщалось в течение нескольких дней после введения дозы 4 из 6 участников исследования. Симптомы тошноты и рвоты лечили пероральными противорвотными средствами у 3 участников, но один из них был госпитализирован на 2 дня для внутривенного введения противорвотных и замещающих жидкостей. Во всех случаях симптомы рвоты и лихорадки исчезали в течение 2–5 дней, а другие симптомы исчезали в течение 1–3 недель.

Как и ожидалось, иммунные ответы возникали у всех участников и различались по специфичности и величине, что измерялось по уровням нейтрализующих антител и Т-клеточных ответов на связанное с ферментами пятно иммунной абсорбции (ELISPOT). Однако у одного из 6 участников развился быстрый антительный ответ с активацией системы комплемента, связанной с острым повреждением почек, гемолизом и снижением количества тромбоцитов. Этот участник был незамедлительно помещен в отделение интенсивной терапии для детей и получил периодический гемодиализ, а также 2 внутривенных дозы ингибитора комплемента. Он был выписан из больницы через 11 дней, и его почечная функция нормализовалась в течение 15 дней. Ни у одного из других участников дозирования не было связанных с иммунитетом клинических событий. Независимо от того, в соответствии с первоначальным планом исследования, никакие другие участники не будут дозироваться до тех пор, пока конкретный дополнительный мониторинг безопасности, который был одобрен внешним комитетом по мониторингу данных, не получит все соответствующие разрешения на участках клинических исследований.

Предварительные результаты от вторичных и поисковых конечных точек

Предварительные результаты биопсии открытых мышц бицепса, взятой через 2 месяца после дозирования, показывают обнаруживаемые сигналы иммунофлуоресценции мини-дистрофина со средним 38% положительных волокон, взятых у участников, которые получили PF-06939926 при 1E14 мкг / кг и средним 69% положительных волокон взято у участников, которые получили PF-06939926 в дозе 3E14 мкг / кг.

Концентрации дистрофина в здоровых или «нормальных» мышцах или мышцах без известных заболеваний широко варьируются между образцами и индивидуумами, и в настоящее время не существует отраслевого стандарта для определения «нормального» диапазона или порога. Исторически концентрация дистрофина измерялась вестерн-блоттингом. Однако из-за ограничений этой методологии Pfizer использовал свои внутренние знания в области иммуноаффинной масс-спектрометрии для количественного определения белка и разработал собственный анализ для измерения концентрации дистрофина с широким динамическим диапазоном и низкой вариабельностью. С использованием этого анализа LCMS, проверенного FDA, «нормальные» концентрации дистрофина были основаны на биопсии объединенных скелетных мышц из 20 педиатрических образцов, что привело к средней концентрации чуть ниже 3000 фмоль / мг белка, тогда как уровни в отдельных образцах отличались от означает примерно от 50 до 150%. В продолжающемся исследовании фазы 1b концентрации мини-дистрофина через 2 месяца после дозирования для всех 6 участников исследования МДД показали диапазон 300-1800 фмоль / мг белка или 10-60% от "нормального". Средний уровень экспрессии мини-дистрофина составлял 23,6% для участников, которые получали PF-06939926 в дозе 1E14 мкг / кг, и 29,5% для тех, кто получал 3E14 мкг / кг.

Хотя функциональные оценки считаются исследовательскими, из-за небольшого числа запланированных участников исследования и риска предвзятости в открытом исследовании предварительные результаты для амбулаторной оценки NorthStar (NSAA) доступны только для 2 участников, по крайней мере 1 год наблюдения, оба из которых получали PF-06939926 в дозе 1E14 мкг / кг. Эти участники, которым было 7 и 8 лет после начала исследования с базовыми общими баллами NSAA 24 и 25, соответственно, показали среднее увеличение на 4,5 балла в 12-месячный период времени. Несмотря на то, что исходные показатели NSAA естественного анамнеза являются переменными, в целом показатели стабильны или снижаются у пациентов с МДД того же возраста, что и эти участники, причем скорость прогрессирования связана с базовым возрастом и функцией (UK NSAA / cTAP; Muntoni et al., PLoS ONE , в прессе).

Поскольку Pfizer продолжает собирать данные этого продолжающегося открытого исследования среди мальчиков с МДД, оно также находится на стадии планирования глобального рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3. Ожидается, что это исследование начнется в первой половине 2020 года с промышленных производственных процессов с использованием нескольких 2000-литровых биореакторов. Предполагаемое исследование фазы 3 направлено на то, чтобы извлечь уроки из продолжающегося исследования фазы 1b, чтобы информировать решения Pfizer относительно оптимальной дозы, анализа, метода введения, сопутствующих лекарств, выбора участников и мониторинга безопасности.

«Развивающаяся область генной терапии основана на сотрудничестве, так как пациенты, ученые, клиницисты, регуляторы и плательщики должны объединиться, чтобы поделиться своим опытом», - сказала Дебра Миллер, генеральный директор и основатель CureDuchenne. «Без этого сотрудничества мы бы не достигли прогресса в понимании нашим сообществом науки, которой мы гордимся, представляемой сегодня».

Конференция PPMD Connect - это собрание, на котором собираются семьи, лица, осуществляющие уход, врачи, исследователи, отраслевые партнеры и люди, живущие с МДД, чтобы обсудить последние исследования и возможности в области исследований МДД, а также приоритеты здравоохранения, влияющие на сообщество МДД.

О ПФ-06939926

МДД вызывается отсутствием дистрофина, белка, который помогает сохранить мышечные клетки в целости и сохранности. В отсутствие дистрофина мышечные клетки разрушаются. PF-06939926 - это исследуемый капсид рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9), несущий укороченную версию гена человеческого дистрофина (мини-дистрофина) под контролем специфичного для мышц промотора. Капсид AAV9 был выбран в качестве механизма доставки из-за его способности воздействовать на мышечную ткань. В 2018 году Pfizer инициировал многоцентровое открытое нерандомизированное исследование восходящей дозы однократного внутривенного вливания PF-06939926 в 2018 году. Цель исследования - оценить безопасность и переносимость этой исследуемой генной терапии. Другие цели клинического исследования включают измерение экспрессии и распределения дистрофина, а также оценку мышечной силы, качества и функции.

О мышечной дистрофии Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является серьезным генетическим заболеванием, характеризующимся прогрессирующей мышечной дегенерацией и слабостью. Симптомы обычно проявляются в раннем детстве в возрасте от 3 до 5 лет. Болезнь в основном поражает мальчиков. Мышечная слабость может начаться уже в возрасте 3 лет, сначала затрагивая мышцы бедер, тазовой области, бедер и плеч, а затем скелетные (произвольные) мышцы рук, ног и туловища. В раннем подростковом возрасте пациенты, как правило, теряют способность ходить, и сердце и дыхательные мышцы также страдают, что в конечном итоге приводит к преждевременной смерти. МДД является наиболее распространенной формой мышечной дистрофии во всем мире с частотой 1 на каждые 3500-5000 живорождений.